Plattform zur schnellen Entwicklung neuer, gegen Krankheitserreger gerichteter humanisierter oder vollhumaner monoklonaler Antikörperkandidaten (MEMUMAB)

Monoklonale Antikörper verändern die moderne Medizin grundlegend. Am Helmholtz Infection Medicine at MHH, in dem TWINCORE und CiiM zusammenarbeiten, treiben fortschrittliche Technologien und künstliche Intelligenz die Entwicklung von Humanantikörpern der nächsten Generation gegen schwere Infektionskrankheiten voran.

Projektbeschreibung

Monoklonale Antikörper (mAbs) haben in der modernen Medizin und der biomedizinischen Forschung eine zentrale Rolle eingenommen. In den letzten zehn Jahren hat sich ihr Einsatz in wissenschaftlichen und therapeutischen Bereichen rasch ausgeweitet, und es wird erwartet, dass ihre wirtschaftliche Bedeutung in den kommenden Jahren weiter zunehmen wird. Am Helmholtz Infection Medicine at MHH das TWINCORE und CiiM vernetzt, betreiben wir die gemeinsam verwaltete MEMUMAB-Plattform, die sich der Entwicklung neuartiger humanisierter und vollhumaner monoklonaler Antikörper widmet. Dieser integrierte Technologie-Hub vereint modernste Technologien, darunter die schnelle Klonierung von Sequenzen variabler Regionen aus Maus-Hybridomen sowie die direkte Klonierung von variablen Regionen von Immunglobulinen aus einzelnen antigenspezifischen menschlichen B-Zellen oder humanisierten Mausmodellen. Diese Forschungs-Pipelines werden durch KI-gestützte Antikörperoptimierung und fortschrittliche Engineering-Strategien ergänzt, wie beispielsweise die gezielte Modifikation der Fc-Domäne, um Effektor-Funktionen anzupassen und die therapeutische Wirksamkeit zu verbessern. Zusammen bilden diese Technologien ein dynamisches Innovationszentrum für die Entdeckung und das Design von Antikörpern der nächsten Generation. Die Plattform unterstützt die Entwicklung von Antikörpern, die für die Infektionsforschung relevant sind, wie beispielsweise neutralisierende mAbs gegen HBV, RSV, FSME, Tollwut und das Nipah-Virus sowie antibakterielle Antikörper und Kandidaten für andere biomedizinische Anwendungen mit hohem Wirkungsgrad.

Angebotene Technologien

Die MEMUMAB-Plattform vereint Experten aus verschiedenen Teams und Zentren unter einem Dach, um die nahtlose Erzeugung und Entwicklung von mAbs zu ermöglichen, und stellt diese Technologie Wissenschaftlern an der MHH, am HZI und darüber hinaus zur Verfügung. Unter anderem können folgende technologische Lösungen angeboten werden:

Hybridomsequenzierung und mAb-Humanisierung
Sequenzen der variablen Regionen von Immunglobulinen können innerhalb weniger Tage aus Maus-Hybridomzelllinien sequenziert werden. Auf Basis der Sequenz werden rekombinante mAbs, entweder als Maus-, chimäre oder humanisierte Antikörper, unter serumfreien Bedingungen hergestellt.
 

1. Klonierung vollständig humaner mAbs aus B-Zellen
   Aus menschlichem Blut isolierte antigenspezifische B-Zellen können durch Bait-Proteine nachgewiesen werden. Nach einer Einzelzell-RNA-Sequenzierung der V(D)J-Regionen werden die Sequenzen identifiziert und als rekombinante mAbs exprimiert.
    
2. Klonierung vollständig humaner mAbs aus humanisierten Mausmodellen
   Bei einigen Zielmolekülen, wie beispielsweise neu auftretenden oder tödlichen Viren, enthalten menschliche Blutspenden möglicherweise keine B-Zellen mit ausreichender Häufigkeit oder Affinität. In solchen Fällen wird ein humanisiertes Mausmodell verwendet, um Antigen-spezifische B-Zellen in vivo gegen diese Zielproteine zu primieren.
    
3. Produktion rekombinanter mAbs
   Nach der Synthese von Expressionsvektoren für die schwere und leichte Kette werden Expi-CHO-Zellen zur Expression der mAb-Kandidaten verwendet. Die Plattform bietet einen standardisierten und automatisierten Arbeitsablauf für die Expression rekombinanter mAbs, die Reinigung und die Qualitätskontrolle der erzeugten mAbs.
    
4. KI-basierte mAb-Optimierung
   Das kommende Zeitalter der KI-basierten Biotechnologie trägt dazu bei, die Spezifität von in klinischen Proben nachgewiesenen B-Zellen durch In-silico-Ansätze zu charakterisieren, was eine neue Ära der KI-basierten Immunologie einleitet. Darüber hinaus ist auch die De-novo-Generierung oder Affinitätsreifung von Antikörpern mit KI-basierter Software möglich.
    
5. Optimierung von Fc-vermittelten Effektorfunktionen
   Nach der Bindung können Antikörper mit Fc-Rezeptoren auf Zellen des angeborenen Immunsystems interagieren und diese aktivieren. Dies führt zur Opsonophagozytose infektiöser Partikel und/oder zur Lyse infizierter Zellen. In seltenen Fällen können Fc-vermittelte Interaktionen zu einer antikörpervermittelten Verstärkung der Infektion führen. In anderen Fällen kann die Fc-vermittelte Immunität jedoch für den Schutz vor Infektionen unverzichtbar sein. Daher werden Bibliotheken von Antikörperkandidaten erstellt, die jeweils denselben Fab-Teil aufweisen, jedoch mit einer von bis zu 50 natürlichen oder künstlichen Antikörper-Fc-Varianten, um spezifische Fc-Effektoren fein abzustimmen (zu verstärken oder zu verringern).
    
6. Funktionale Charakterisierung von mAbs
   Nach der Reinigung werden mAbs auf Antigenspezifität (ELISA, Virusneutralisationstests), ihre Bindungsaffinität (BLI-Analyse) und ihre biologischen Fc-vermittelten Funktionen getestet.
    
7. Innovative In-vivo-Verabreichung
   Derzeit entwickeln wir RNA- und AAV-basierte Ansätze zur Expression von mAbs im Körper. Diese Ansätze haben den Vorteil, dass sowohl in liposomalen Nanopartikeln (LNP) formulierte RNA als auch AAV relativ einfach und kostengünstig nach GMP-Standards hergestellt werden können.
    
8. Industriekooperation und Verwertung
   Die Partnerinstitutionen HZI, MHH, TWINCORE und CiiM verfügen über Verwertungsbüros, die zusammenarbeiten und Entwicklungen mit Kommerzialisierungspotenzial unterstützen