Der Resistenzentwicklung einen Schritt voraus

Antimikrobielle Resistenz ist eine der größten Herausforderungen der modernen Medizin. Eine neue Klasse programmierbarer Antibiotika, die sogenannten Asobiotika, kann zur Behandlung bakterieller Infektionen eingesetzt werden, wenn klassische Antibiotika versagen. Ein Forscherteam des TWINCORE, Zentrum für experimentelle und klinische Infektionsforschung, des Exzellenzclusters RESIST sowie des Helmholtz-Instituts für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI) in Würzburg hat nun untersucht, wie sich Bakterien an Asobiotika anpassen. Ihre Ergebnisse haben sie kürzlich in „Nature Communications“ veröffentlicht.

Asobiotika basieren auf kurzen Sequenzen von Antisense-Oligonukleotiden, die essenzielle bakterielle Gene selektiv blockieren. Da ihre Sequenz schnell neu gestaltet werden kann, bieten sie das Potenzial, mit der Evolution antibiotikaresistenter Krankheitserreger Schritt zu halten.

„Wir haben im Labor Evolutionsexperimente an vier wichtigen gramnegativen bakteriellen Krankheitserregern durchgeführt, um systematisch zu untersuchen, wie Resistenzen gegen Asobiotika entstehen“, sagt Adam Mulkern, ehemaliger Postdoktorand in der Gruppe „Systembiologie mikrobieller Gemeinschaften“ am TWINCORE und Erstautor der Studie. „Wir haben festgestellt, dass Bakterien entweder den Eintritt des Antibiotikums in die Zelle verhindern oder die zelluläre Abwehrreaktion verändern, sobald das Molekül sein Ziel erreicht hat.“ Wichtig ist, dass es weitgehend vom Peptid abhängt, das zur Zuführung des Antibiotikums in die Bakterienzelle verwendet wird, welcher Resistenzmechanismus sich entwickelt.

In zusätzlichen Kontroll-Evolutionsexperimenten mit nicht zielgerichteten („scrambled“) Antisense-Molekülen konnten die Wissenschaftler zeigen, dass die beobachteten Mutationen spezifisch durch die Antisense-Aktivität ausgelöst wurden. Die Forscher bestätigten zudem, dass eine einzige Mutation im Gen prfB ausreicht, um die Resistenz zu erhöhen, und validierten damit einen bisher unbekannten Resistenzmechanismus.

„Unsere Arbeit zeigt, dass das Transportsystem nicht nur ein Träger ist, sondern ein entscheidendes Konstruktionsmerkmal, das bestimmt, wie leicht sich Resistenzen entwickeln“, sagt TWINCORE-Gruppenleiter und Seniorautor Marco Galardini. „Die Wahl von Transportsystemen, die weniger anfällig für Resistenzen sind, könnte die langfristige Wirksamkeit programmierbarer Antibiotika erheblich verbessern.“

Die Studie wurde am TWINCORE im Rahmen des Exzellenzclusters RESIST in Zusammenarbeit mit Kollegen am Helmholtz-Institut für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI) in Würzburg, geleitet von dessen Direktor Jörg Vogel, durchgeführt. Die Ergebnisse liefern einen wichtigen Rahmen für die Entwicklung programmierbarer Antibiotika, die besser in der Lage sind, mit der bakteriellen Evolution Schritt zu halten, und dazu beitragen, der wachsenden globalen Bedrohung durch Antibiotikaresistenzen entgegenzuwirken.