Über dieses Projekt

Virusinfektionen des zentralen Nervensystems (ZNS) kommen zwar selten vor, dennoch verursachen sie oftmals schwere Krankheitsverläufe, die häufig sogar tödlich enden. Zurzeit gibt es nur wenige wirksame Therapien, da die Pathogenese und die molekularen Vorgänge einer antiviralen Immunantwort im ZNS kaum verstanden sind. Nach einer intranasalen Infektion infiziert VSV sensorischen Neuronen im Riechepithel. Hauptsächlich produzieren Astrozyten das schützende Typ I IFN, was letztendlich eine letale Enzephalitis verhindern kann (Detje et al., 2015). Zwischen dem 3. und 6. Tag nach Infektion werden Mikrogliazellen aktiviert, vermehren sich im Riechkolben und sammeln sich in peripheren Bereichen an, um anschließend einen dauerhaften Immunschutz zu etablieren. Interessanterweise werden Typ I IFN-Rezeptor Signale in Astrozyten und Neuronen benötigt, um eine vollständige Mikroglia-Aktivierung zu erhalten. Wenn Mikroglia entfernt oder nicht ausreichend aktiviert werden können, schreitet die Virusverbreitung fort, was auch zu einer letalen Enzephalitis führt (Chhatbar et al., 2018). Kürzlich haben wir herausgefunden, dass von infiltrierenden Leukozyten an Tag 6 die CD8+ T-Zellen unabkömmlich für das Überleben der Infektion sind. Signale der RIG-I-ähnlichen (RLR) sowie der Toll-ähnlichen Rezeptoren (TLR) stoßen die IFN-β Antwort im Gehirn an, jedoch werden Leukozyten lediglich durch TLR Signale von Astrozyten und Neuronen in das Gehirn rekrutiert. Aktuell untersuchen wir, wie das Herpes Simplex Virus Typ I (HSV) im ZNS wahrgenommen wird und wie Typ I IFN Antworten schützende Immunität gegen das Virus auslösen (Helmholtz Zukunftsthema „Immunology and Inflammation“).

Virale Enzephalitis wird oft mit akuten Anfällen und Epilepsien assoziiert, welche von hippokampalen Neurodegenerationen herrühren. Die relative Rolle von Mikroglia im Vergleich zu Monozyten bei der Entwicklung von Anfällen und Epilepsien nach einer viralen Enzephalitis sind nach wie vor nicht vollständig verstanden. In Zusammenarbeit mit Prof. Wolfgang Löscher, Institut für Pharmakologie, Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover, untersuchen wir sowohl genetische als auch pharmakologische Ansätze, um die Rolle von Mikroglia und Monozyten bei der Entwicklung von Anfällen und der Schädigungen des Hippocampus zu verstehen. Unsere Studien zeigen, dass die Infiltration von Monozyten im ZNS nach einer viralen Enzephalitis an der Anfallsentwicklung beteiligt ist, aber letztendlich nicht zur Schädigung des Hippocampus beiträgt (Waltl et al., 2018). Interessanterweise verhindert das Fehlen von CCR2 und CX3CR1, zwei Chemokinrezeptoren, welche die Reaktionen von Monozyten und Mikroglia regulieren, zwar Hippocampusschäden, aber nicht die Entwicklung von Anfällen. Hippocampusschäden und Anfälle nach einer viralen Enzephalitis sind somit auf die komplexen Interaktionen zwischen ZNS-Zellen, einschließlich Mikroglia und infiltrierenden Monozyten, und eine durch Enzephalitis ausgelöste ZNS-Entzündung, zurückzuführen (Kaeufer et al., 2018).

Projektbeteiligte

Prof. Dr. Ulrich Kalinke