Mechanismen des HCV-Gewebe- und Speziestropismus
Über dieses Projekt
Aufgrund seines engen Speziestropismus kommt die natürliche Infektion mit HCV nur beim Menschen vor. Die Faktoren, die diesen begrenzten Tropismus bestimmen, sind noch nicht vollständig geklärt. Infolgedessen ist es schwierig, die HCV-Infektion in Tiermodellen zu untersuchen. Dies erschwert die Entwicklung eines HCV-Impfstoffs, da es unmöglich ist, direkt zu beurteilen, ob ein Impfstoffkandidat vor einer HCV-Infektion schützen kann, wenn kein immunologisch kompetentes Kleintiermodell vorhanden ist. Die Unfähigkeit von HCV, sich in nicht-menschlichen Zellen zu vermehren, könnte auf das Fehlen oder die Unverträglichkeit wesentlicher Kofaktoren für die virale Replikation und/oder auf antivirale Restriktionsmechanismen in nicht-menschlichen Zellen zurückzuführen sein, die die virale Replikation wirksam verhindern. Unter diesen Annahmen wenden wir verschiedene genetische Screening-Systeme an, um ein umfassendes Profil aller relevanten Faktoren für die Speziesbarriere gegen HCV-Infektionen in Mäusezellen zu erstellen. Mit diesen Informationen wollen wir In-vivo-Modelle für die HCV-Impfstoffforschung entwickeln. Dieses Projekt wurde durch einen ERC Starting Grant (VIRAFRONT, 2012-2017) gefördert und wird nun mit Unterstützung des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF) und eines Zuschusses der National Institutes of Health (NIH, USA) weitergeführt. Durch ein genomweites cDNA-Screening haben wir zwei neue murine Restriktionsfaktoren identifiziert, die eine HCV-Infektion von murinen Leberzellen unterdrücken. Das Lektin CD302 und der Komplementrezeptor CR1L wirken zusammen, indem sie das Eindringen des HCV in die Zelle behindern und transkriptionelle Veränderungen auslösen, die die HCV-Infektion blockieren (Brown et al. 2020). Die Ausschaltung von CD302 erhöht die Anfälligkeit für HCV-Infektionen bei transgenen Tieren, die den HCV-Rezeptor exprimieren. Diese Ergebnisse zeigen eine neue Facette der lebereigenen Immunität auf und weisen auf neue Wege für die Entwicklung von Tiermodellen zur weiteren Qualifizierung von HCV-Impfstoffen hin. Interessanterweise wird das humane CD302 auch in menschlichen Leberzellen exprimiert und schränkt die HCV und HEV-Infektion teilweise ein (Reinecke et al. J. Virol. 2022).
