Immunologische Erkennung des Cytomegalovirus (CMV)
Über dieses Projekt
Derzeit sind 60-100% unserer Weltbevölkerung latent mit HCMV infiziert. Diese Infektion stellt ein bedeutendes Gesundheitsproblem dar, da die Reaktivierung des Virus in immunsupprimierten Patienten zu schweren entzündlichen Erkrankungen bis hin zum Tode führen kann. Von immunkompetenten Individuen hingegen wird eine primäre HCMV Infektion meist nicht bemerkt. Das Virus hat Unterwanderungsstrategien entwickelt, die es ihm erlauben, die Immunantwort zu umgehen und unbemerkt im Körper zu persistieren. Unser Ziel ist es, die Erkennung von HCMV durch das Immunsystem sowie die Induktion der antiviralen Immunmechanismen besser zu verstehen. Wir untersuchen die Erkennung von CMV durch myeloide Zellen im humanen und murinen System sowie die Induktion von IFN-I, das während einer HCMV Infektion pro- und anti-virale Effekte vermitteln kann. Durch die Anwendung von Einzelzellanalysen wollen wir den schmalen Grat zwischen der induzierten Immunantwort und den Evasionsstrategien von CMV besser aufklären.
So konnten wir herausfinden, dass die Erkennung einer HCMV-Infektion durch humane, aus Monozyten abstammenden myeloiden Zellen von einer produktiven Infektion abhängig ist und durch die cGAS/STING Achse vermittelt wird (Pajo et al., 2016). Des Weiteren konnten wir feststellen, dass die IFN-β Produktion in der frühen Phase der MCMV-Infektion in den Kupffer-Zellen der Leber induziert wird. Auch unter diesen Bedingungen wird MCMV über die cGAS/STING Achse erkannt (Tegtmeyer et al., 2019). Interessanterweise infiziert MCMV aus den Hepatozyten keine anderen Körperzellen bis Tag 5 nach der Infektion. An Tag 8 nach Infektion breitet sich das Virus dann in die Speicheldrüsen aus (Tegtmeyer et al., 2019). Diese Verteilung ist abhängig von dem viralen Bestandteil MCK2 und wird von MCMV-infizierten myeloiden Zellen vermittelt. Zukünftig werden wir detailliertere Analysen durchführen, um herauszufinden, welche myeloiden Zell-Subtypen hauptsächlich zu der Verteilung des MCMVs beitragen (AFR-DFG Deutsch-Französisches Projekt).
Vor kurzem konnten wir zeigen, dass Typ-I-IFN nur von Monozyten abstammenden Zellen exprimiert wird, wenn diese durch freies HCMV oder durch HCMV-infizierte Zellen, die bereits freies Virus produzieren, stimuliert werden. Jedoch können auch ohne freie Viren, beispielswiese im Rahmen einer Ko-Kultivierung von infizierten Epithel- und Endothelzellen mit aus Monozyten gereiften Makrophagen (moMΦ) oder dendritischen Zellen (moDC) antivirale Antworten induziert werden, welche die Ausbreitung des HCMV vermindern (Becker et al., 2018). In Kombination mit den jüngsten Daten bezüglich der Antigenpräsentation von humanen dendritischen Zellen (Döring et al., 2019) können diese Erkenntnisse dazu beitragen, innovative HCMV-spezifische T-Zell-Therapien für Patienten mit schweren HCMV-Infektionen zu entwickeln (Forschergruppe 2830, P04).
Das empfindliche Gleichgewicht zwischen der Immunantwort des infizierten Wirtes und der Umgehung eben dieser Antwort durch HCMV wird weiterführend durch Einzelzellsequenzierungen von HCMV-infizierten humanen dendritischen Zellen näher charakterisiert. Dadurch soll ein besseres Verständnis der Entwicklung latenter HCMV-Infektionen in myeloiden Zellen geschaffen werden (SFB 900, B2).
