Monday 30. May 2016

Virus suppressant works like a turbo for Hepatitis E viruses

Hepatitis E virus infections seem to be an underrated risk - probably because the course of desease is characterised by a mild progression. The Robert-Koch-Institute estimates, that there are 300.000 people infected with that virus in Germany - and approximately 20 Million people around the world. In a healthy immunsystem the virus has no chance, but immunocompromised people become seriously ill. HEV infections are a major problem especially in the context of transplantations.

In den letzten sechs Jahren, kam es allein an der Medizinischen Hochschule Hannover bei mehr als 20 Patienten mit chronischer HEV Infektion zu sehr ernsten, teilweise tödlichen Komplikationen durch das Virus nach einer Transplantation – obwohl mit Ribavirin eigentlich ein vermeintlich gutes Medikament gegen das Virus zur Verfügung steht. Wissenschaftler des TWINCORE und der Medizinischen Hochschule Hannover haben nun gemeinsam nach einem Ausweg gesucht. Sie haben erforscht, weshalb der Wirkstoff bei diesen Patienten versagt hat – und verschiedene Mutationen gefunden, die für die Virusvermehrung wichtig sind.

„Die derzeit einzige Therapie gegen das Hepatitis E Virus ist eine Behandlung mit Ribavirin, einem Wirkstoff, der das RNA-Virus daran hindert, sich weiter zu vermehren“, sagt Prof. Heiner Wedemeyer, leitender Oberarzt der Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie der MHH. „In der klinischen Praxis beobachten wir in einigen Fällen, dass sich das Virus zunächst gut bekämpfen, aber nicht vollständig zurückdrängen lässt. Nach einiger Zeit steigt die Zahl der Viren unter der Ribavirin Behandlung aber wieder an – und letztlich können unsere Patienten an der Infektion sterben.“
Eine Hypothese zu dem Verlauf ist naheliegend: Unter dem Druck der Behandlung wird das Virus resistent gegen den Wirkstoff – es entwickelt dort eine Mutation, wo das Ribavirin angreift. Den Hepatitis-Spezialisten der MHH und des TWINCORE reichte jedoch die Hypothese nicht. „Zunächst einmal ist bekannt, dass eine Mutation in der Polymerase – also genau dem Enzym, dass die Vermehrung des Virus steuert – zum Versagen der Ribavirin-Therapie führt“, sagt Daniel Todt, Doktorand in der Arbeitsgruppe Virustransmission am Institut für Experimentelle Virologie des TWINCORE. „Die erste Frage war, ob bei den zwölf Patienten der MHH ebenfalls dieser Grund für das Versagen des Ribavirins vorliegt.“ Weitere Fragen schließen sich an: Liegt das Versagen dann nur an dieser einen Mutation? Löst sie tatsächlich eine Resistenz aus? Um dies zu beantworten, haben die Virologen am TWINCORE gemeinsam mit Prof. Claus-Thomas Bock vom Robert-Koch-Institut in Berlin Proben von MHH Patienten über eine Tiefensequenzierung analysiert. „Auf diesem Weg haben wir nicht nur eine bereits bekannte, sondern auch diverse andere Mutationen gefunden und damit eine mutagene Wirkung von Ribavirin auf das virale Genom nachgewiesen“, erklärt Prof. Eike Steinmann, Leiter der Arbeitsgruppe Virustransmission. „Besonders spannend daran ist, dass die Mutationsrate überall im Virusgenom ansteigt, verursacht ausgerechnet von Ribavirin – dem Medikament, das eigentlich das Virus auslöschen soll.“ Die vermeintlichen Hepatitis E Resistenz-Mutationen haben die Forscher anschließend in Zellkultur erzeugt und die Reaktion des mutierten Virus auf Ribavirin getestet. Das erstaunliche Ergebnis: Die Mutationen rufen gar keine Resistenz hervor – eine wirkt stattdessen wie ein Turboschalter auf die Vervielfältigungsmaschinerie des Virus. Die mutierte Virus-Polymerase arbeitet doppelt so schnell, wie die normale, damit explodiert die Replikationsrate des HE-Virus förmlich. Ribavirin wirkt weiterhin – kommt jedoch gegen die Masse der neuen Viren einfach nicht mehr an.
Also einfach mehr Ribavirin für den Patienten, wenn die Virenzahl unter der Behandlung ansteigt? Das funktioniere leider nicht, so Professor Michael Manns, Direktor der Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie der MHH, da irgendwann die Nebenwirkungen zu stark werden. „Die Ergebnisse legen aber nahe, dass wir zukünftig Patienten mit ansteigender Viruszahl auf diese Virus-Mutationen testen und dann gegebenenfalls das Ribavirin absetzen, um die Vermehrung des Virus nicht noch weiter zu beschleunigen.“
„Parallel untersuchen wir die Auswirkungen der anderen Mutationen, die wir  in den Patienten gefunden haben“, umreißt Eike Steinmann das weitere Vorgehen am TWINCORE, „und wir durchsuchen gemeinsam mit Kollegen am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung Substanzbibliotheken nach alternativen antiviralen Wirkstoffen gegen Hepatitis E.“

Publication:
Todt D, Gisa A, Radonic A, Nitsche A, Behrendt P, Suneetha PV, Pischke S, Bremer B, Brown R, Manns MP, Cornberg M, Bock T, Steinmann E, Wedemeyer H. 2016. In vivo evidence for ribavirin-induced mutagenesis of the hepatitis E virus genome. Gut ahead of print

Contact:

Apl. Prof. Dr. Eike Steinmann, eike.steinmann(at)twincore.de
Tel: +49 (0) 511 220027-133