Monday 16. January 2017

Mode of action of a novel RNA-adjuvants detected – successful collaboration with the CureVac AG

For displaying the full effect, vaccines usually need support - particularly if they are consisting of small peaces of the pathogen. The supporters are called adjuvant and they are normally not part of the pathogen. For most of them it isn`t known how they work. Scientists of TWINCORE now have detected the mode of action of a novel type of adjuvant - in an industrial collaboration with the biotech-company CureVac AG from Tübingen. The adjuvant has already passed the first clinical trail.

„Unser Kooperationspartner CureVac ist auf verschiedene Anwendungen von RNA Molekülen spezialisiert“, erklärt die Wissenschaftlerin Dr. Annett Ziegler aus dem Institut für Experimentelle Infektionsforschung.  „Bei der Entwicklung therapeutischer Impfstoffe hat sich gezeigt, dass spezifische RNA Moleküle Impfreaktionen verstärken können. Wir haben nun herausgefunden, wie das Immunsystem durch ein RNA-basiertes Adjuvans zusätzlich stimuliert wird.“  
RNAdjuvant® – so der Markenname des getesteten Adjuvans von Curevac – enthält keinen biologischen Code, besitzt aber einige Merkmale viraler RNA, wie beispielsweise typische Bausteine an den Enden der Ribonukleinsäure-Kette. Und da Immunzellen wiederum verschiedene Rezeptoren zur Erkennung von RNA besitzen, liegt hier vermutlich der Schlüssel zur Wirkung von RNAdjuvant®.
Eine Sorte dieser Rezeptoren liegt in so genannten Endosomen, das sind von Membranen umschlossene Zellbestandteile innerhalb der Zelle. Im Fokus der Forscher stand der Rezeptor TLR7, der für das Erfassen von Einzelstrang-RNA innerhalb der Endosomen zuständig ist. Der Routinecheck: In den Immunzellen den Rezeptor und zur Sicherheit auch noch das Verteilermolekül für das Signal ausschalten, das TLR7 auslöst wenn es fremde RNA bindet. Die Erwartung: Wenn Rezeptor und Signalweg ausgeschaltet sind, sollte RNAdjuvant® in Dendritischen Zellen keine Antworten mehr erzeugen. Der Befund: Genau das – nämlich nichts - ist geschehen, als die Wissenschaftler Dendritische Zellen ohne TLR7 oder ohne das entsprechende Verteilermolekül mit RNAdjuvant® behandelt haben. „Diesen Befund wollten wir anschließend mit Impfexperimenten bestätigen, aber das Ergebnis war gänzlich anders als von uns erwartet“,  sagt Annett Ziegler. „Wir haben beobachtet, dass RNAdjuvant® die Impfantworten ohne den entsprechenden Rezeptor verstärkt.“ Das Adjuvans nutzt also offenbar noch einen zweiten Signalweg innerhalb der Immunzellen: Rezeptoren, die sich im Zellinneren befinden. Diese Rezeptoren sind spezialisiert auf RNA Moleküle mit besonderen, virentypischen Kettenabschlüssen – und ebendiese Kettenabschlüsse trägt das Curevac-Adjuvans. Auch wenn die Rezeptoren im Endosom ausgeschaltet sind, registrieren  Zellen die Gefahr und wehren sich gegen den vom Adjuvans vorgetäuschten Virenangriff.
„Damit konnten wir zeigen, dass dieses Adjuvans beide Wirkprinzipien in sich vereint, was normalerweise nur durch die Kombination verschiedener Adjuvantien erreicht werden kann“, sagt Institutsleiter Prof. Ulrich Kalinke. „Allerdings ist die Kombination verschiedener Adjuvantien kritisch zu sehen, da es sich um meist empirisch entwickelte Mischungen handelt, deren Funktionsweise bis heute kaum untersucht ist. Ein Adjuvans, das beide Prinzipien verbindet, ist ein großer Fortschritt.“ Denn für die Entwicklung neuer Impfstoffe, die teilweise aus Sicherheitsgründen nur auf wenigen kleinen Bausteinen der Krankheitserreger basieren, sind effiziente Booster der einzige Weg zu erfolgreichen Impfungen.

Publication:

Ziegler A, Soldner C, Lienenklaus S, Spanier J, Trittel S, Riese P, Kramps T, Weiss S, Heidenreich R, Jasny E, Guzmán CA, Kallen KJ, Fotin-Mleczek M, Kalinke U. (2017) A New RNA-Based Adjuvant Enhances Virus-Specific Vaccine Responses by Locally Triggering TLR- and RLH-Dependent Effects. J Immunol. 2017 Jan 11. pii: 1601129. doi: 10.4049/jimmunol.1601129. [Epub ahead of print]

Contact:

Prof. Dr. Ulrich Kalinke, ulrich.kalinke(at)twincore.de
Tel: +49 (0) 511 220027-112

Dr. Annett Ziegler, annett.ziegler(at)twincore.de
Tel: +49 (0) 511 220027-182