Projekte Mukosale Infektionsimmunologie

Immunmetabolismus bei mukosalen Infektionen und Entzündungen

Die Beeinflussung des intrazellulären Metabolismus ist ein vielversprechender neuer Ansatz zur Modulation der Immunantwort. Unsere Arbeiten haben gezeigt, dass der intrazelluläre Fettsäuremetabolismus ein wichtiger Kontrollpunkt für die wechselseitige Induktion von inflammatorischen Th17-Zellen und anti-inflammatorischen regulatorischen T(reg) Zellen darstellt. Ein Fokus unserer Arbeit besteht darin, den Einfluss zentraler zellulärer metabolischer Prozesse auf die Entstehung und Regulation von Immunreaktionen im Darm zu untersuchen. Dazu benutzen wir neu generierte sowie etablierte genetische Modelle, die es erlauben, spezifische metabolische Enzyme gezielt in verschiedenen Immunzellen wie T-Zellen, angeborenen lymphoiden Zellen (innate lymphoid cells, ILC) oder auch Darmepithelzellen auszuschalten. Zudem untersuchen wir neue Möglichkeiten der pharmakologischen Modulation spezifischer Stoffwechselwege, mit dem Ziel, unsere Erkenntnisse auch auf den Menschen zu übertragen.

Publikationen

Die Entwicklung bestimmter Effektor T-Zellen wie z.B. Th17 Zellen hängt vom zellulären Fettstoffwechsel ab, insbesondere vom sogenannten „Glycolytic-lipogenic-pathway“. Das Enzym Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC)1 ist ein Schlüsselenzym der zellulären de novo Fettsäuresynthese. Die spezifische Inhibierung dieses Enzyms blockiert die Fettsäuresynthese und unterbindet die Differenzierung von Th17 Zellen.

Die Rolle von Immunzellen bei mukosalen Infektionen und Entzündungen

Unsere Arbeitsgruppe verfügt über eine langjährige Erfahrung in der Erforschung der Immunantwort bei Infektionen der mukosalen Organe mit bestimmten bakteriellen Erregern. Dazu benutzen wir sowohl etablierte, als auch neu-generierte transgene Mausmodelle, um die grundlegenden Prinzipien der Immunantwort bei Infektion mit darmspezifischen Erregern wie C. rodentium oder S. pneumoniae in der Lunge zu untersuchen. Wir interessieren uns insbesondere für die Wirt-Erreger Interaktion bei Infektionen mit dem weitverbreiteten Krankenhauskeim C. difficile. Unser Ziel ist es, ein besseres Verständnis für den Einfluss spezifischer Wirts- und Umwelt-Faktoren zu erlangen, die für die Aufrechterhaltung der intestinalen Barriere bei akuten und chronischen Infektionen mit C. difficile von Bedeutung sind.

Ein weiterer Fokus unserer Forschung liegt auf der Identifizierung und funktionellen Charakterisierung von epigenetischen Markern in angeborenen lymphoiden Zellpopulationen (innate lymphoid cells, ILC). Mit Hilfe spezifischer epigenetischer Marker kann die Funktion von ILC bei Infektionen oder mukosalen Entzündungsreaktionen genauer als bisher untersucht werden. Zudem können auf diese Weise neue, bislang unbekannte Funktionen von ILC identifiziert und die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen definiert werden.

Um Infektionsvorgänge in mukosalen Geweben besser zu verstehen, verwenden wir neue in vitro Organoid-Systeme aus Maus- und menschlichen Zellen. Die Verwendung von menschlichem Gewebe und Material aus Patienten hilft uns nicht nur dabei, klinisch relevante Fragestellungen zu erschließen, sondern ermöglicht es uns auch, unsere Forschungsergebnisse zusammen mit unseren klinischen Kooperationspartnern ins humane System zu übertragen.

Publikationen

In vivo imaging einer Maus die mit C. rodentium infiziert wurde. Die Bilder wurden an Tag 9 nach oraler Infektion mit einer biolumineszenten Mutante von C. rodentium mit einem CT gekoppelten in vivo imaging System (IVIS-CT) aufgenommen.

Immunmetabolismus bei mukosalen Infektionen und Entzündungen

Raud, B., D.G. Roy, A.S. Divakaruni, T.N. Tarasenko, R. Franke, E.H. Ma, B. Samborska, W.Y. Hsieh, A.H. Wong, P. Stuve, C. Arnold-Schrauf, M. Guderian, M. Lochner, S. Rampertaap, K. Romito, J. Monsale, M. Bronstrup, S.J. Bensinger, A.N. Murphy, P.J. McGuire, R.G. Jones, T. Sparwasser, and L. Berod, Etomoxir Actions on Regulatory and Memory T Cells Are Independent of Cpt1a-Mediated Fatty Acid Oxidation. Cell Metab, 2018. 28(3):  504-515 e7.

Raha, S., B. Raud, L. Oberdorfer, C.N. Castro, A. Schreder, J. Freitag, T. Longerich, M. Lochner, T. Sparwasser, L. Berod, C. Koenecke, and I. Prinz. 2016. Disruption of de novo fatty acid synthesis via acetyl-CoA carboxylase 1 inhibition prevents acute graft-versus-host disease. Eur J Immunol, 2016. 46:2233-2238.

Almeida, L.*, M. Lochner*, L. Berod*, and T. Sparwasser. 2016. Metabolic pathways in T cell activation and lineage differentiation. Semin Immunol. 28(5):514-524. (*equal contribution)

Lochner, M., L. Berod, and T. Sparwasser. 2015. Fatty acid metabolism in the regulation of T cell function. Trends Immunol 36:81-91. 

Berod, L., C. Friedrich, A. Nandan, J. Freitag, S. Hagemann, K. Harmrolfs, A. Sandouk, C. Hesse, C.N. Castro, H. Bahre, S.K. Tschirner, N. Gorinski, M. Gohmert, C.T. Mayer, J. Huehn, E. Ponimaskin, W.R. Abraham, R. Muller, M. Lochner*, and T. Sparwasser*, De novo fatty acid synthesis controls the fate between regulatory T and T helper 17 cells. Nat Med, 2014. 20(11): 1327-33. (*equal contribution)

Funding: DFG (LO 1415/7-1)

Die Rolle von Immunzellen bei mukosalen Infektionen und Entzündungen

Mamareli P., F. Kruse, C. Friedrich, N. Smit, T Strowig, T Sparwasser, and Lochner M, Epithelium-specific MyD88 signaling, but not DCs or macrophages, control acute intestinal infection with Clostridium difficile. Eur J immunol, 2019. 49(5):747-757

Friedrich, C., P. Mamareli, S. Thiemann, F. Kruse, Z. Wang, B. Holzmann, T. Strowig, T. Sparwasser, and M. Lochner, MyD88 signaling in dendritic cells and the intestinal epithelium controls immunity against intestinal infection with C. rodentium. PLoS Pathog, 2017. 13(5):  e1006357.

Yang, B.H., S. Hagemann, P. Mamareli, U. Lauer, U. Hoffmann, M. Beckstette, L. Foehse, I. Prinz, J. Pezoldt, S. Suerbaum, T. Sparwasser, A. Hamann, S. Floess, J. Huehn, and M. Lochner, Foxp3+ T cells expressing RORγt represent a stable regulatory T cell effector lineage with enhanced suppressive capacity during intestinal inflammation. Mucosal Immunol, 2016. 9(2):444-57.

Wang, Z., C. Friedrich, S.C. Hagemann, W.H. Korte, N. Goharani, S. Cording, G. Eberl, T. Sparwasser, and M. Lochner, Regulatory T cells promote a protective Th17-associated immune response to intestinal bacterial infection with C. rodentium. Mucosal Immunol, 2014. 7(6): 1290-301.

Sawa, S., M. Lochner, N. Satoh-Takayama, S. Dulauroy, M. Berard, M. Kleinschek, D. Cua, J.P. Di Santo, and G. Eberl, RORgammat+ innate lymphoid cells regulate intestinal homeostasis by integrating negative signals from the symbiotic microbiota. Nat Immunol, 2011. 12(4): 320-6.

Lochner, M., C. Ohnmacht, L. Presley, P. Bruhns, M. Si-Tahar, S. Sawa, and G. Eberl, Microbiota-induced tertiary lymphoid tissues aggravate inflammatory disease in the absence of RORgamma t and LTi cells. J Exp Med, 2011. 208(1): 125-34.

Funding: DFG (LO1415/8-1), Niedersachsen R2N, Niedersachsen CDinfekt