Forschungsfokus Infektionsimmunologie

DC targeting

Da dendritische Zellen (DC) entscheidend für die Induktion und Regulation der T-Zell Antwort sind, erforschen wir die Rolle dieser Zellen bei der Erreger-Wirt Interaktion in unterschiedlichen Modellen für bakterielle-, virale- oder durch Pilze hervorgerufene Infektionen. DCs sind Teil des angeborenen Immunsystems. Sie sind in der Lage, mikrobielle Strukturen (MAMPs – microbial-associated molecular patterns) über spezielle Rezeptoren (PPRs – pattern recognition receptors) zu erkennen und eine Immunantwort gegen den entsprechenden Erreger zu initiieren. Daher eignen sie sich besonders gut als Zielstrukturen für die Entwicklung neuer Vakzine. Unsere Arbeiten haben zur Identifizierung neuer MAMPs geführt und einen Beitrag zur ihrer klinischen Einführung als effektive Adjuvantien beigetragen. Mithilfe neuer genetische Modelle (BAC, CRISPR/Cas9 Technologie) erforschen wir unter anderem folgende Fragestellungen: Welche Rolle spielen die unterschiedlichen, hochspezialisierten DC-Subpopulationen bei Infektionen? Welche Bedeutung haben spezifische PRRs bei der Antigenaufnahme, der Aktivierung von DCs und der folgenden Induktion von T-Zell Antworten? Wie können wir unsere Erkenntnisse für die Entwicklung von sichereren Adjuvantien und effektiverem DC targeting einsetzen?

Publikationen

Immunmodulation der Effektor T-Zell Antwort

Eine T-Zell Immunantwort gegen Erreger wird in Gang gesetzt, wenn DCs die entsprechenden Antigene der Pathogene aufnehmen, aktiviert werden und das Antigen naiven (CD4+) T-Helfer (Th) Zellen präsentieren. Nach Aktivierung beginnen die Th-Zellen zu proliferieren und sich in spezifische Th-Subpopulationen zu differenzieren (z.B. in pro-inflammatorische Effektor Th1, Th2, Th9 oder Th17-Zellen oder anti-inflammatorische regulatorische T(reg)-Zellen). Entsprechend ihrer funktionellen Spezialisierung leisten Th Zellen einen entscheidenden Beitrag zur Etablierung der zellulären bzw. humoralen Immunantwort oder helfen bei der Aufrechterhaltung der immunologischen Toleranz. Die Definition neuer Biomarker für T-Zell-vermittelte Immunantworten ist daher eine wichtige Voraussetzung für die Entwicklung neuer Diagnose- und Therapieverfahren. Neben ihrer Schlüsselrolle bei der Immunantwort gegen Infektionen sind T-Zellen auch beteiligt an der Kontrolle von Tumoren und der Regulation von Reparaturmechanismen im Gewebe. Den direkten und indirekten Einfluss mikrobieller Faktoren auf das gesamte Spektrum der T-Zell Antwort zu verstehen ist eines der zentralen und übergreifenden Themen unserer Forschungsarbeit.

Publikationen

Induktion und Inhibierung von regulatorischen T-Zellen

Regulatorische (Treg) Zellen sind essentiell für die Kontrolle der Immunantwort. Sie verhindern eine überschießende pro-inflammatorische Immunantwort und damit die Schädigung des Gewebes bei chronischen Infektionen, Allergien und Autoimmunreaktionen. In Zukunft könnten Ansätze wie z.B. der adoptive Transfer von patienteneigenen Tregs zur Vorbeugung oder Behandlung von pathologischen Gewebeschäden ein wichtiger Aspekt der individualisierten Infektionsmedizin darstellen. Auf der anderen Seite stehen manche Erreger im Verdacht, die regulatorische Funktion von Tregs zu nutzen, um der Immunabwehr zu entgehen. Zudem gibt es eindeutige Hinweise, dass Tregs die Tumorabstoßung verhindern können. Ein optimaler Vakzinierungsansatz sollte deshalb Strategien vereinigen, die dendritische Zellen aktivieren und gleichzeitig die Treg Antwort so balancieren, dass eine angemessene T-Zell Reaktion gewährleistet ist ohne aber zu immunpathologischen Gewebeschädigungen zu führen.

Publikationen

Immunmetabolismus

Mit der Entschlüsselung des menschlichen Mikrobioms erhoffte man sich gleichermaßen neue diagnostische als auch therapeutische Möglichkeiten zur Behandlung chronischer Erkrankungen in der immer älter werdenden europäischen Gesellschaft. Dies stellte sich jedoch als eine voreilige Hoffnung heraus, da die Komplexität des Mikrobioms bei weitem von der Komplexität der von kommensalen als auch pathogenen Bakterien produzierten Metaboliten übertroffen wird. Ein besseres Verständnis des Metaboloms, der „molekularen Sprache“ zwischen Mikrobiota und ihrem Säugetierwirt, könnte mechanistische Anhaltspunkte liefern wie Bakterien unser Immunsystem beeinflussen und damit zu Entzündung oder Toleranz beitragen. Gleichzeitig stellt das bessere Verständnis des Metaboloms eine der zentralen Herausforderungen zukünftiger Forschungsprojekte dar. Es gibt bereits erste Hinweise darauf, dass das äußerst vielfältige und größtenteils undefinierte mikrobielle Metabolom ein unglaubliches Arsenal neuer und wirkungsvoller Immunmodulatoren hervorbringen wird.

Publikationen

DC targeting

Friedrich, C., Mamareli. P., Thiemann, S., Kruse, F., Wang, Z., Holzmann, B., Strowig, T., Sparwasser, T. and M. Lochner. 2017. MyD88 signaling in dendritic cells and the intestinal epithelium controls immunity against intestinal infection with C. rodentium. PLOS Pathogens 13(5): 1-26.

Puttur, F., M. Francozo, G. Solmaz, C. Bueno, M. Lindenberg, M. Gohmert, M. Swallow, D. Tufa, R. Jacobs, S. Lienenklaus, A.A. Kühl, L. Borkner, L. Cicin-Sain, B. Holzmann, H. Wagner, L. Berod and T. Sparwasser. 2016. Conventional Dendritic Cells Confer Protection Against Mouse Cytomegalovirus Infection via TLR9 and MyD88 Signaling. Cell Reports 17(4): 1113 - 1127.

Dudek, M., F. Puttur, C. Arnold-Schrauf, A.A. Kuhl, B. Holzmann, B. Henriques-Normark, L. Berod, and T. Sparwasser. 2016. Lung epithelium and myeloid cells cooperate to clear acute pneumococcal infection. Mucosal Immunology Sep;9(5):1288-302.

Mayer, C.T., P. Ghorbani, A. Nandan, M. Dudek, C. Arnold-Schrauf, C. Hesse, L. Berod, P. Stuve, F. Puttur, M. Merad, and T. Sparwasser. 2014. Selective and efficient generation of functional Batf3-dependent CD103+ dendritic cells from mouse bone marrow. Blood 124:3081-3091.

Arnold-Schrauf, C., M. Dudek, A. Dielmann, L. Pace, M. Swallow, F. Kruse, A.A. Kuhl, B. Holzmann, L. Berod, and T. Sparwasser. 2014. Dendritic cells coordinate innate immunity via MyD88 signaling to control Listeria monocytogenes infection. Cell Reports 6:698-708

Puttur, F., C. Arnold-Schrauf, K. Lahl, G. Solmaz, M. Lindenberg, C.T. Mayer, M. Gohmert, M. Swallow, C. van Helt, H. Schmitt, L. Nitschke, B.N. Lambrecht, R. Lang, M. Messerle, and T. Sparwasser. 2013. Absence of Siglec-H in MCMV infection elevates interferon alpha production but does not enhance viral clearance. PLoS Pathogens 9:e1003648.

Funding: DFG (SFB 900), Boehringer Ingelheim Fonds, DAAD, FAPESP - The São Paulo Research Foundation, Fundação para a Ciência e Tecnologia, Ciência sem fronteiras, Volkswagen Foundation (Israel/Germany), DZIF

Immunmodulation der Effektor T-Zell Antwort

Yang BH, Hagemann S, Mamareli P, Lauer U, Hoffmann U, Beckstette M, Fohse L, Prinz I, Pezoldt J, Suerbaum S, Sparwasser T, Hamann A, Floess S, Huehn J, Lochner M (2016) Foxp3(+) T cells expressing RORgammat represent a stable regulatory T-cell effector lineage with enhanced suppressive capacity during intestinal inflammation. Mucosal Immunol 9(2): 444-457.

Yang BH, Floess S, Hagemann S, Deyneko IV, Groebe L, Pezoldt J, Sparwasser T, Lochner M, Huehn J (2015) Development of a unique epigenetic signature during in vivo Th17 differentiation. Nucleic Acids Res 43(3): 1537-1548.

Lochner M, Wang Z, Sparwasser T (2015) The Special Relationship in the Development and Function of T Helper 17 and Regulatory T Cells. Prog Mol Biol Transl Sci 136: 99-129.

Berod L, Friedrich C, Nandan A, Freitag J, Hagemann S, Harmrolfs K, Sandouk A, Hesse C, Castro CN, Bahre H, Tschirner SK, Gorinski N, Gohmert M, Mayer CT, Huehn J, Ponimaskin E, Abraham WR, Muller R, Lochner M, Sparwasser T (2014) De novo fatty acid synthesis controls the fate between regulatory T and T helper 17 cells. Nat Med 20(11): 1327-1333.

Wang Z, Friedrich C, Hagemann SC, Korte WH, Goharani N, Cording S, Eberl G, Sparwasser T, Lochner M (2014) Regulatory T cells promote a protective Th17-associated immune response to intestinal bacterial infection with C. rodentium. Mucosal Immunol 7(6): 1290-1301.

Wilhelm C, Hirota K, Stieglitz B, Van Snick J, Tolaini M, Lahl K, Sparwasser T, Helmby H, Stockinger B (2011) An IL-9 fate reporter demonstrates the induction of an innate IL-9 response in lung inflammation. Nat Immunol 12(11): 1071-1077.

Funding: DFG (SFB 900, KFO 250, LO 1415/7-1), EU (Marie Curie ITN fellowship), Volkswagen Foundation (CDIFF), HSBDR, COALITION

Induktion und Inhibierung von regulatorischen T Zellen

Yang, B.H., Hagemann, S., Mamareli, P., Lauer, U., Hoffmann, U., Beckstette, M., Föhse, L., Prinz, I., Pezoldt, J., Suerbaum, S., Sparwasser, T., Hamann, A., Floess, S., Huehn, J. and M. Lochner. 2016. Foxp3 T cells expressing RORgammat represent a stable regulatory T-cell effector lineage with enhanced suppressive capacity during intestinal inflammation. Mucosal Immunol 9(2): 444-457.

Berod, L., P. Stuve, F. Varela, J. Behrends, M. Swallow, F. Kruse, F. Krull, P. Ghorbani, C.T. Mayer, C. Holscher, and T. Sparwasser. 2014. Rapid rebound of the Treg compartment in DEREG mice limits the impact of Treg depletion on mycobacterial burden, but prevents autoimmunity. PLoS One 9:e102804.

Berod, L., C. Friedrich, A. Nandan, J. Freitag, S. Hagemann, K. Harmrolfs, A. Sandouk, C. Hesse, C.N. Castro, H. Bahre, S.K. Tschirner, N. Gorinski, M. Gohmert, C.T. Mayer, J. Huehn, E. Ponimaskin, W.R. Abraham, R. Muller, M. Lochner, and T. Sparwasser. 2014. De novo fatty acid synthesis controls the fate between regulatory T and T helper 17 cells. Nature Medicine. 20(11): 1327-33

Mayer, C.T., J. Huntenburg, A. Nandan, E. Schmitt, N. Czeloth, and T. Sparwasser. 2013. CD4 blockade directly inhibits mouse and human CD4(+) T cell functions independent of Foxp3(+) Tregs. J Autoimmun 47:73-82.

Pace, L., A. Tempez, C. Arnold-Schrauf, F. Lemaitre, P. Bousso, L. Fetler, T. Sparwasser, and S. Amigorena. 2012. Regulatory T cells increase the avidity of primary CD8+ T cell responses and promote memory. Science 338:532-536.

Beyer, M., Y. Thabet, R.U. Muller, T. Sadlon, S. Classen, K. Lahl, S. Basu, X. Zhou, S.L. Bailey-Bucktrout, W. Krebs, E.A. Schonfeld, J. Bottcher, T. Golovina, C.T. Mayer, A. Hofmann, D. Sommer, S. Debey-Pascher, E. Endl, A. Limmer, K.L. Hippen, B.R. Blazar, R. Balderas, T. Quast, A. Waha, G. Mayer, M. Famulok, P.A. Knolle, C. Wickenhauser, W. Kolanus, B. Schermer, J.A. Bluestone, S.C. Barry, T. Sparwasser, J.L. Riley, and J.L. Schultze. 2011. Repression of the genome organizer SATB1 in regulatory T cells is required for suppressive function and inhibition of effector differentiation. Nature Immunology 12:898-907.

Funding: DFG (SFB 900, IRTG 1273), Wilhelm-Sander-Stiftung, COALITION

Immunmetabolismus

Minarrieta, L., Ghorbani, P., Sparwasser, T. and L. Berod. 2017. Metabolites: deciphering the molecular language between DCs and their environment. Semin Immunopathol 39(2): 177-198.
Almeida, L., Lochner, M., Berod, L. and T. Sparwasser. 2016. Metabolic pathways in T cell activation and lineage differentiation. Semin Immunol 28(5): 514 - 524.

Raha, S., Raud, B., Oberdörfer, L., Castro, C.N., Schreder, A., Freitag, J., Longerich, T., Lochner, M., Sparwasser, T., Berod, L., Koenecke, C. and I. Prinz. 2016. Disruption of de novo fatty acid synthesis via acetyl-CoA carboxylase 1 inhibition prevents acute graft-versus-host disease. Eur J Immunol 46(9): 2233-2238.

Freitag J., L. Berod, T. Kamradt, T. Sparwasser. 2016. Immunometabolism and autoimmunity. Immunol Cell Biol 94(10): 925-934

Berod, L., and T. Sparwasser. 2016. pDCs take a deep breath to fight viruses. Immunity 44(6): 1246-1248.

Berod, L., C. Friedrich, A. Nandan, J. Freitag, S. Hagemann, K. Harmrolfs, A. Sandouk, C. Hesse, C.N. Castro, H. Bahre, S.K. Tschirner, N. Gorinski, M. Gohmert, C.T. Mayer, J. Huehn, E. Ponimaskin, W.R. Abraham, R. Muller, M. Lochner, and T. Sparwasser. 2014. De novo fatty acid synthesis controls the fate between regulatory T and T helper 17 cells. Nature Medicine 20(11): 1327-33

Castro, C.N., J. Freitag, L. Berod, M. Lochner, and T. Sparwasser. 2015. Microbe-associated immunomodulatory metabolites: Influence on T cell fate and function. Mol Immunol 68:575-584.
Lochner, M., L. Berod, and T. Sparwasser. 2015. Fatty acid metabolism in the regulation of T cell function. Trends Immunol 36:81-91.

Funding: DFG (SFB 900, LO 1415/7-1), EU (Marie Curie ITN fellowship), HSBDR, DZIF, COALITION