Forschungsfokus Experimentelle Infektionsforschung

Chronische Herpesvirusinfektionen

Derzeit sind 60-100% der Weltbevölkerung latent mit Herpesviren infiziert, was ein großes, bislang aber weitgehend unterschätztes, Gesundheitsrisiko darstellt. Eine Infektion mit dem humanen Cytomegalievirus (HCMV) ist die häufigste Ursache für Infektions-assoziierten Schwangerschaftsabbruch. Auch kann eine vertikale HCMV-Infektion des Embryo zu Behinderungen des Neugeborenen führen, wie z.B. einer geistigen Behinderung oder Hörverlust. Andere Herpesviren, wie das Herpes Simplex Virus (HSV) oder das Varizella-Zoster-Virus (VZV), die gemeinhin als Auslöser für Lippenbläschen und Windpocken bekannt sind, können ebenso schwere Entzündungen des Gehirns hervorrufen. Unsere Arbeit fokussiert sich auf die Analyse von zellulären Erkennungsmechanismen, die eingedrungene Krankheitserreger erkennen. Dabei verfolgen wir das Ziel, besser zu verstehen, wie das Immunsystem Herpesviren erkennt und wie schützende Immunantworten gegen die Viren ausgelöst werden. Dafür nutzen wir Mausmodelle, die es uns erlauben die Interaktion des Virus mit dem gesamten Immunsystem zu untersuchen. Darüber hinaus liegt ein weiterer Schwerpunkt auf der Analyse der Interaktion von humanen Viren mit humanen Primärzellen. Die enge Zusammenarbeit mit den Klinikern hilft uns, anhand von Proben von Patienten z.B. mit einer viralen Enzephalitis Biomarker für solche Infektionen zu identifizieren.

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Infektionsassoziierte Gewebeentzündungen

Im Rahmen verschiedener Virusinfektionen sind lediglich ein oder nur wenige Organe besonders betroffen. In Organen wie der Leber oder dem Gehirn, die eine spezielle Immuntoleranz aufweisen, haben es Viren leichter, sich auszubreiten. Leider ist die Pathogenese der akuten viralen Hepatitis nur unzureichend verstanden. Deshalb gibt es auch keine gezielten immunologischen Therapien, die darauf abzielen, die Abwehrprozesse in der Leber so weit abzudämpfen, dass es im Rahmen der entzündlichen Reaktion nicht mehr zu einer Gewebszerstörung kommt. Virusinfektionen des ZNS zeigen oft schwere Krankheitsverläufe und weisen eine hohe Mortalitätsrate auf. Da auch die immunologischen Prozesse bei der Kontrolle einer zentralnervösen Virusinfektion kaum verstanden sind, sind auch hier die gezielten Therapiemöglichkeiten sehr limitiert. Deshalb versuchen wir sowohl bei der viralen Hepatitis als auch bei viralen Enzephalitiden die Rolle von gewebeständigen myeloiden Zellen, also Kupffer-Zellen in der Leber und Mikroglia im Gehirn. Weiterhin versuchen wir zu verstehen, wie die gewebeständign myeloiden Zellen mit infiltrierenden myeloiden Zellen interagieren.
Mit Hilfe der Erstellung eines Profils der molekularen Zusammensetzung von Liquor von Patienten mit zentralnervösen Infektionen hoffen wir Rückschlüsse auf Immunmechansimen und mögliche Organschäden bei Neuroinfektionen ziehen zu können. Außerdem untersuchen wir die Rolle von Itaconsäure (einem Intermediat des Zitronensäurezyklus, welches aktivierte myeloide Zellen produzieren) bei durch Infektionen ausgelösten Entzündungsreaktionen. In Zusammenarbeit mit der MHH konnte der erste Assay etabliert werden, der es ermöglicht, Itaconsäure in humanem Plasma zu detektieren und so seine mögliche Eignung als Biomarker zu untersuchen.

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Innovative Interventionsansätze

Um die Wirkung neuer therapeutischer monoklonaler Antikörper und RNA-basierter Adjuvanzen untersuchen zu können, wurden innovative Testsysteme auf der Basis von primären humanen Zellen und Mausmodellen entwickelt. Im Rahmen der iMed Initiative der Helmholtz Gemeinschaft wurde eine Impfstudie initiiert, welche dazu beitragen soll den Mechanismus des Impfschutz-versagens nach HBV-Impfung zu klären. Des Weiteren testen wir momentan die Auswirkung neuartiger Formulierungen bei der Applikation bereits zugelassener Medikamente. Patienten, die an Autoimmunerkrankungen leiden, zeigen häufigere und besonders schwere Verläufe von Infektionserkrankungen. Deswegen liegt ein Fokus dieser Arbeitsgruppe auf der Entwicklung innovativer, insbesondere lokal wirksamer antientzündlicher Therapiestrategien.

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Biomarker für Infektionskranheiten

Biomarker sind molekulare (z.B. C-reaktives Protein) oder nicht-molekulare (z.B. Fieber) Parameter, die verwendet werden können um zwischen biologischen und pathologischen Prozessen zu unterscheiden oder die Reaktion auf eine Behandlung abzuschätzen. Molekulare Biomarker können sowohl vom Wirt als auch vom Pathogen gebildet werden. Mit der breiten Untersuchung von molekularen und zellulären Faktoren in humanen biologischen Proben wie Blut, Gewebe, oder Zerebrospinalflüssigkeit (Hirn- und Nervenflüssigkeit), beabsichtigen wir krankheitsspezifische Signaturen und präzise Marker zu identifizieren, um letztendlich die individualisierte Therapie und Prävention von Infektionserkrankungen zu verbessern. Dabei liegt ein besonderer Fokus auf der Identifizierung von Wirts-Biomarkern für Infektionen des zentralen Nervensystems (u.a. Herpesvirus-Reaktivierung) und von prognostischen Markern für eine unzureichende Immunantwort nach Impfungen (u.a. Grippe-Impfung bei älteren Menschen).

Publikationen

Chronische Herpesvirusinfektionen

Hirche C, Frenz T, Haas SF, Doring M, Borst K, Tegtmeyer PK, Brizic I, Jordan S, Keyser K, Chhatbar C, Pronk E, Lin S, Messerle M, Jonjic S, Falk CS, Trumpp A, Essers MAG, Kalinke U (2017) Systemic Virus Infections Differentially Modulate Cell Cycle State and Functionality of Long-Term Hematopoietic Stem Cells In Vivo. Cell Rep 19(11): 2345-2356.

Doring M, Lessin I, Frenz T, Spanier J, Kessler A, Tegtmeyer P, Dag F, Thiel N, Trilling M, Lienenklaus S, Weiss S, Scheu S, Messerle M, Cicin-Sain L, Hengel H, Kalinke U (2014) M27 expressed by cytomegalovirus counteracts effective type I interferon induction of myeloid cells but not of plasmacytoid dendritic cells. J Virol 88(23): 13638-13650.

Spanier J, Lienenklaus S, Paijo J, Kessler A, Borst K, Heindorf S, Baker DP, Kroger A, Weiss S, Detje CN, Staeheli P, Kalinke U (2014) Concomitant TLR/RLH signaling of radioresistant and radiosensitive cells is essential for protection against vesicular stomatitis virus infection. J Immunol 193(6): 3045-3054.

Paijo J, Doring M, Spanier J, Grabski E, Nooruzzaman M, Schmidt T, Witte G, Messerle M, Hornung V, Kaever V, Kalinke U (2016) cGAS Senses Human Cytomegalovirus and Induces Type I Interferon Responses in Human Monocyte-Derived Cells. PLoS Pathog 12(4): e1005546.

Infektionsassoziierte Gewebeentzündungen

Grabski E, Wappler I, Pfaender S, Steinmann E, Haid S, Dzionek A, Pietschmann T, Kalinke U (2015) Efficient virus assembly, but not infectivity, determines the magnitude of hepatitis C virus-induced interferon alpha responses of plasmacytoid dendritic cells. J Virol 89(6): 3200-3208.

Pfaender S, Grabski E, Detje CN, Riebesehl N, Lienenklaus S, Steinmann E, Kalinke U, Pietschmann T (2016) Hepatitis C Virus Stimulates Murine CD8alpha-Like Dendritic Cells to Produce Type I Interferon in a TRIF-Dependent Manner. PLoS Pathog 12(7): e1005736.

Detje CN, Meyer T, Schmidt H, Kreuz D, Rose JK, Bechmann I, Prinz M, Kalinke U (2009) Local type I IFN receptor signaling protects against virus spread within the central nervous system. J Immunol 182(4): 2297-2304.

Detje CN, Lienenklaus S, Chhatbar C, Spanier J, Prajeeth CK, Soldner C, Tovey MG, Schluter D, Weiss S, Stangel M, Kalinke U (2015) Upon intranasal vesicular stomatitis virus infection, astrocytes in the olfactory bulb are important interferon Beta producers that protect from lethal encephalitis. J Virol 89(5): 2731-2738.

Kuhn M, Sühs KW, Akmatov MK, Klawonn F, Wang J, Skripuletz T, Kaever V, Stangel M, Pessler F. Cerebrospinal fluid metabolites as biomarkers for CNS involvement in varicella-zoster virus reactivation. Frontiers Cell Infect Microbiol (in revision)

Innovative Interventionsansätze

Vogel S, Grabski E, Buschjager D, Klawonn F, Doring M, Wang J, Fletcher E, Bechmann I, Witte T, Durisin M, Schraven B, Mangsbo SM, Schonfeld K, Czeloth N, Kalinke U (2015) Antibody induced CD4 down-modulation of T cells is site-specifically mediated by CD64(+) cells. Sci Rep 5: 18308.

Bartholomaeus P, Semmler LY, Bukur T, Boisguerin V, Romer PS, Tabares P, Chuvpilo S, Tyrsin DY, Matskevich A, Hengel H, Castle J, Hunig T, Kalinke U (2014) Cell contact-dependent priming and Fc interaction with CD32+ immune cells contribute to the TGN1412-triggered cytokine response. J Immunol 192(5): 2091-2098.

Ziegler A, Soldner C, Lienenklaus S, Spanier J, Trittel S, Riese P, Kramps T, Weiss S, Heidenreich R, Jasny E, Guzman CA, Kallen KJ, Fotin-Mleczek M, Kalinke U (2017) A New RNA-Based Adjuvant Enhances Virus-Specific Vaccine Responses by Locally Triggering TLR- and RLH-Dependent Effects. J Immunol 198(4): 1595-1605.

Frenz T, Grabski E, Duran V, Hozsa C, Stepczynska A, Furch M, Gieseler RK, Kalinke U (2015) Antigen presenting cell-selective drug delivery by glycan-decorated nanocarriers. Eur J Pharm Biopharm 95(Pt A): 13-17.

Frenz T, Grabski E, Buschjager D, Vaas LA, Burgdorf N, Schmidt RE, Witte T, Kalinke U (2016) CD4(+) T cells in patients with chronic inflammatory rheumatic disorders show distinct levels of exhaustion. J Allergy Clin Immunol 138(2): 586-589 e510.

Biomarker für Infektionskranheiten

Kuhn M, Sühs KW, Akmatov MK, Klawonn F, Wang J, Skripuletz T, Kaever V, Stangel M, Pessler F. Cerebrospinal fluid metabolites as biomarkers for CNS involvement in varicella-zoster virus reactivation. Frontiers Cell Infect Microbiol (in revision)

Akmatov MK, Jentsch L, Riese P, May M, Ahmed MW, Werner D, Rosel A, Prokein J, Bernemann I, Klopp N, Prochnow B, Illig T, Schindler C, Guzman CA, Pessler F (2017) Motivations for (non)participation in population-based health studies among the elderly - comparison of participants and nonparticipants of a prospective study on influenza vaccination. BMC Med Res Methodol 17(1): 18.

Akmatov MK, Riese P, May M, Jentsch L, Ahmed MW, Werner D, Rosel A, Tyler M, Pessler K, Prokein J, Bernemann I, Klopp N, Prochnow B, Trittel S, Tallam A, Illig T, Schindler C, Guzman CA, Pessler F (2017) Establishment of a cohort for deep phenotyping of the immune response to influenza vaccination among elderly individuals recruited from the general population. Hum Vaccin Immunother 13(7): 1630-1639.