Projekte Experimentelle Infektionsforschung

Immunologische Erkennung des humanen Cytomegalovirus (HCMV)

Derzeit sind 60-100% unserer Weltbevölkerung latent mit HCMV infiziert. Diese Infektion stellt ein bedeutendes Gesundheitsproblem dar, da sie in immunsupprimierten Patienten zu schweren entzündlichen Erkrankungen bis hin zum Tode führen kann. Von immunkompetenten Personen hingegen wird eine HCMV Infektion meist nicht bemerkt. Das Virus hat Unterwanderungsstrategien entwickelt, die es ihm erlauben die Immunantwort zu umgehen und so unbemerkt im Körper zu persistieren. Vor diesem Hintergrund wollen wir die Erkennung von HCMV durch das Immunsystem besser verstehen. Wir untersuchen die Erkennung von CMV durch myeloide Zellen im humanen und murinen System sowie die Induktion von IFN-I, das während einer HCMV Infektion pro- und antivirale Effekte vermitteln kann. Durch die Anwendung von Einzelzellanalysen wollen wir den schmalen Grat zwischen der induzierten Immunantwort und den Evasionsstrategien von HCMV besser aufklären.

Publikationen

Regulation aktuter Hepatitis

Die Pathogenese von Virus-induzierten Hepatitiden ist nur wenig verstanden und Therapien, die darauf abzielen immunologische Prozesse wieder in ein Gleichgewicht zu bringen, existieren bisher nicht. Deshalb haben wir ein Mausmodel für die akute virale Hepatitis entwickelt, mit dem wir zurzeit untersuchen, wie Leber-residente Kupffer-Zellen und infiltrierende myeloide Zellen während einer Leberinfektion miteinander interagieren. Dabei verfolgen wir das Ziel, die zugrunde liegenden lokalen Immunmechanismen in der Leber, die das feine Gleichgewicht zwischen Virusabwehr und Entzündung regulieren, besser zu verstehen.

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Viruskontrolle im CNS

Obwohl Virusinfektionen des zentralen Nervensystems (ZNS) sehr selten vorkommen, verursachen sie dennoch schwere Krankheitsverläufe und sind oft sogar tödlich. Zurzeit gibt es nur wenige wirksame Therapien, da die Pathogenese und die molekularen Vorgänge einer antiviralen Immunantwort im ZNS kaum verstanden sind. Nach einer intranasalen Infektion infiziert VSV die Riechsinneszellen im Epithel der Nase. Von dort aus wandert das Virus in den Axonen der Neuronen in die Randbereiche des Riechkolbens, der bereits einen Teil des ZNS darstellt. Im Riechkolben sind es vor allem die Oligodendrozyten, die schützendes Typ I Interferon (IFN I) produzieren. IFN I wiederum wirkt über den Typ I Interferon-Rezeptor auf  Astrozyten und Neuronen, um eine akute virale Enzephalitis zu verhindern. Zurzeit versuchen wir zu verstehen, wie Viren von den Zellen des ZNS erkannt werden und wie IFN I schützende Immunantworten auslöst. Neben VSV führen wir diese Studien auch mit HSV durch.

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Molekulare Mechanismen bei HBV Impf-Nonrespondern

Seit 1986 sind BHV Impfstoffe der zweiten Generation auf dem Markt, die aus dem rekombinant hergestellten Oberflächenprotein (HBsAg) des Hepatitis B Virus bestehen. Die rekombinanten Proteine werden in Hefezellen hergestellt und mit Alum als Adjuvans formuliert. Der HBV Impfstoff gilt als der erste Impfstoff, der die Entstehung von Krebs verhindert. Obwohl diese Impfung als sehr sicher und effektiv gilt, bauen doch etwa 5 % der geimpften Personen keinen Immunschutz auf. Unser Ziel ist es, die immunologischen und genetischen Ursachen für das Impfversagen einiger Personen zu entschlüsseln. Basierend auf unseren Ergebnissen hoffen wir Strategien entwickeln zu können, um das Phänomen des Impfversagens überwinden zu können. Das Projekt wird von einem interdisziplinären Team aus Medizinern und Immunologen von verschiedenen Einrichtungen durchgeführt. Dies beinhaltet das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ), das Helmholtz Zentrum in München, das Helmholtz Institute für Infektionsforschung (HZI), der Technischen Universität München (TUM) sowie Mediziner der MHH.

Entwicklung einer anti-inflammatorischen mAb Therapie

Frühere Studien konnten zeigen, dass der superagonistische Antikörper TGN1412 seine Wirkung, wie z.B. die T Zellrezeptor-unabhängige Stimulation von T-Zellen, ausschließlich nach Interaktion mit Fcγ-Rezeptor-exprimierenden Zellen entfalten kann. Entsprechend benötigte auch der CD4-agonistische Antikörper BT061 die Interaktion mit Fcγ-Rezeptor-exprimierenden Zellen, um die Expression von CD4 Molekülen auf T-Zellen herunter zu regulieren. Insbesondere die Interaktion mit dem hochaffinen Fcγ-Rezeptor CD64, welcher auf Entzündungszellen in entzündetem Gewebe zu finden ist, erwies sich dabei als entscheidend für die Wirkung von BT061. Deswegen soll die modulierende Wirkung von BT061 nach direkter Injektion in entzündete Gelenke von Patienten getestet werden.

Publikationen

Zielgerichteter Transport von Wirkstoffen

Die systemische Applikation neuer Medikamente birgt stets die Gefahr des Auftretens unerwünschter Arzneimittelwirkungen und erschwert so die Entwicklung neuer Wirkstoffe. Deswegen entwickeln wir Systeme zum gerichteten Transport bereits bekannter Wirkstoffe mit bekanntem Nebenwirkungsprofil direkt in ausgewählte Zielzellen. Momentan untersuchen wir den Transport und die Wirkung unterschiedlicher Antibiotika, verpackt in  Glycan-markierten Liposomen, in unterschiedlichen in vitro und in vivo Testsystemen. Ein solches System könnte helfen, Antibiotika-Resistenzen intrazellulärer Pathogene selbst mit herkömmlichen Antibiotika zu durchbrechen. Gleichzeitig könnten unerwünschte Arzneimittelwirkungen reduziert werden.

Publikationen

Immunologische Erkennung des humanen Cytomegalovirus (HCMV)

Hirche C, Frenz T, Haas SF, Doring M, Borst K, Tegtmeyer PK, Brizic I, Jordan S, Keyser K, Chhatbar C, Pronk E, Lin S, Messerle M, Jonjic S, Falk CS, Trumpp A, Essers MAG, Kalinke U (2017) Systemic Virus Infections Differentially Modulate Cell Cycle State and Functionality of Long-Term Hematopoietic Stem Cells In Vivo. Cell Rep 19(11): 2345-2356.

Doring M, Lessin I, Frenz T, Spanier J, Kessler A, Tegtmeyer P, Dag F, Thiel N, Trilling M, Lienenklaus S, Weiss S, Scheu S, Messerle M, Cicin-Sain L, Hengel H, Kalinke U (2014) M27 expressed by cytomegalovirus counteracts effective type I interferon induction of myeloid cells but not of plasmacytoid dendritic cells. J Virol 88(23): 13638-13650.

Paijo J, Doring M, Spanier J, Grabski E, Nooruzzaman M, Schmidt T, Witte G, Messerle M, Hornung V, Kaever V, Kalinke U (2016) cGAS Senses Human Cytomegalovirus and Induces Type I Interferon Responses in Human Monocyte-Derived Cells. PLoS Pathog 12(4): e1005546.

Regulation aktuter Hepatitis

Grabski E, Wappler I, Pfaender S, Steinmann E, Haid S, Dzionek A, Pietschmann T, Kalinke U (2015) Efficient virus assembly, but not infectivity, determines the magnitude of hepatitis C virus-induced interferon alpha responses of plasmacytoid dendritic cells. J Virol 89(6): 3200-3208.

Pfaender S, Grabski E, Detje CN, Riebesehl N, Lienenklaus S, Steinmann E, Kalinke U, Pietschmann T (2016) Hepatitis C Virus Stimulates Murine CD8alpha-Like Dendritic Cells to Produce Type I Interferon in a TRIF-Dependent Manner. PLoS Pathog 12(7): e1005736.

Viruskontrolle im CNS

Detje CN, Meyer T, Schmidt H, Kreuz D, Rose JK, Bechmann I, Prinz M, Kalinke U (2009) Local type I IFN receptor signaling protects against virus spread within the central nervous system. J Immunol 182(4): 2297-2304.

Detje CN, Lienenklaus S, Chhatbar C, Spanier J, Prajeeth CK, Soldner C, Tovey MG, Schluter D, Weiss S, Stangel M, Kalinke U (2015) Upon intranasal vesicular stomatitis virus infection, astrocytes in the olfactory bulb are important interferon Beta producers that protect from lethal encephalitis. J Virol 89(5): 2731-2738.

Entwicklung einer anti-inflammatorischen mAb Therapie

Bartholomaeus P, Semmler LY, Bukur T, Boisguerin V, Romer PS, Tabares P, Chuvpilo S, Tyrsin DY, Matskevich A, Hengel H, Castle J, Hunig T, Kalinke U (2014) Cell contact-dependent priming and Fc interaction with CD32+ immune cells contribute to the TGN1412-triggered cytokine response. J Immunol 192(5): 2091-2098.

Vogel S, Grabski E, Buschjager D, Klawonn F, Doring M, Wang J, Fletcher E, Bechmann I, Witte T, Durisin M, Schraven B, Mangsbo SM, Schonfeld K, Czeloth N, Kalinke U (2015) Antibody induced CD4 down-modulation of T cells is site-specifically mediated by CD64(+) cells. Sci Rep 5: 18308.

Zielgerichteter Transport von Wirkstoffen

Frenz T, Grabski E, Duran V, Hozsa C, Stepczynska A, Furch M, Gieseler RK, Kalinke U (2015) Antigen presenting cell-selective drug delivery by glycan-decorated nanocarriers. Eur J Pharm Biopharm 95(Pt A): 13-17.